Comienza 4 años después del final de Resistance 2™, con Nathan Hale ya muerto y nuestro nuevo protagonista, Joseph Capelli, expulsado con deshonor del ejército. Con las Quimeras ocupando ya casi todo el planeta, algunos de los últimos supervivientes se refugian en Haven, Oklahoma. Allí, el Dr. Fyodor Malikov presenta un último y    desesperado plan que es la última esperanza para la humanidad. Capelli se pondrá en marcha para llegar a Nueva York y ejecutarlo, aunque para ello deberá de dejar atrás a su propia familia. Nuevas armas, nuevas elecciones, un enemigo más inteligente, una nueva experiencia multijugador dónde formarás parte de la resistencia.